EuroWire , SAN FRANCISCO : Onderzoekers van Stanford University hebben nieuwe bevindingen gepubliceerd die een belangrijke doorbraak kunnen betekenen in het begrijpen van hoe verouderd gewrichtsweefsel kan worden hersteld en de onderliggende schade van artrose, een degeneratieve aandoening die miljoenen mensen wereldwijd treft, kan worden aangepakt. De studie, die eind vorig jaar in Science werd gepubliceerd, toonde aan dat het blokkeren van een eiwit dat verband houdt met het verouderingsproces leidde tot kraakbeenregeneratie in diermodellen en meetbare effecten vertoonde in menselijke weefselmonsters.
Osteoartrose, de meest voorkomende vorm van artritis, ontstaat door de afbraak van gewrichtskraakbeen, het gladde weefsel dat de botten in gewrichten beschermt. Slijtage van dit kraakbeen leidt tot pijn, stijfheid en verminderde mobiliteit. De huidige klinische behandeling richt zich op symptoomverlichting, fysiotherapie en, in ernstige gevallen, een chirurgische gewrichtsvervanging. Tot op heden is er geen farmacologische behandeling goedgekeurd die het kraakbeenverlies zelf kan terugdraaien.
Het door Stanford geleide onderzoek identificeerde een eiwit, bekend als 15-hydroxy-prostaglandine-dehydrogenase, of 15-PGDH, dat met de leeftijd toeneemt in gewrichtskraakbeen en de natuurlijke herstelmechanismen van het lichaam lijkt te verstoren. In laboratoriumstudies met oudere muizen diende het team een remmer met kleine moleculen van 15-PGDH toe. Na de behandeling werd het kraakbeen dat met de leeftijd dunner was geworden, dikker en vertoonde het structurele kenmerken die geassocieerd worden met gezonder weefsel, waaronder een verhoogde expressie van belangrijke extracellulaire matrixcomponenten die bijdragen aan het behoud van de integriteit van het kraakbeen.
Naast de effecten die werden waargenomen in natuurlijk verouderd kraakbeen, werd de remmer getest bij jonge muizen met chirurgisch geïnduceerde knieblessures die bedoeld waren om veelvoorkomende sportgerelateerde schade na te bootsen. In deze modellen verminderde de behandeling de ontwikkeling van artrose-achtige veranderingen in het gewrichtsweefsel die normaal gesproken na een blessure optreden. Het onderzoeksteam meldde dat de behandelde dieren een verbeterde gewrichtsstructuur vertoonden in vergelijking met onbehandelde controledieren.
Het mechanisme dat in het onderzoek is vastgesteld, berust niet op het introduceren van nieuwe cellen in het gewricht. In plaats daarvan observeerden wetenschappers veranderingen in de genexpressie van bestaande kraakbeencellen, ofwel chondrocyten, waardoor deze cellen een profiel aannamen dat geassocieerd wordt met het onderhoud en herstel van kraakbeen. Laboratoriumanalyse toonde een afname aan van celpopulaties die hoge niveaus van 15-PGDH tot expressie brachten en een toename van cellen die genen tot expressie brachten die gekoppeld zijn aan de productie van collageen type II en andere componenten die essentieel zijn voor hyaline kraakbeen, de vorm van kraakbeen die zorgt voor wrijvingsarme oppervlakken in gewrichten.
Onderzoekers pasten de 15-PGDH-remmer ook toe op menselijk kraakbeenweefsel afkomstig van patiënten die een totale knieprothese hadden gekregen. Na een week behandeling in vitro vertoonden deze weefselmonsters verminderde markers van afbraak en bewijs van nieuwe kraakbeenvorming in vergelijking met onbehandelde monsters. De onderzoekers rapporteerden dat het behandelde weefsel veranderingen in genexpressie vertoonde die consistent waren met een verschuiving naar een meer jeugdige kraakbeensamenstelling.
Laboratoriumonderzoek heeft aangetoond dat kraakbeenregeneratie optreedt.
Het kleine molecuul dat in de studie is gebruikt, is eerder geëvalueerd in klinische onderzoeken in een vroeg stadium naar leeftijdsgebonden spierzwakte. Onderzoekers vonden het molecuul veilig en biologisch actief bij gezonde vrijwilligers. Deze onderzoeken staan los van het onderzoek naar kraakbeen, maar leveren wel initiële veiligheidsgegevens op voor deze stofklasse.
De auteurs van het artikel in Science beschreven 15-PGDH als onderdeel van een klasse enzymen die zij "gerozymen" noemen: eiwitten waarvan de prevalentie toeneemt met de leeftijd en die mogelijk bijdragen aan de afname van het regeneratief vermogen in diverse weefsels. Eerder onderzoek van de groep heeft 15-PGDH in verband gebracht met het beperken van regeneratieve processen in spieren en andere organen. De huidige studie breidt die bevindingen uit naar gewrichtskraakbeen, een weefsel waarvan lange tijd werd aangenomen dat het een beperkt zelfherstellend vermogen heeft.
Het onderzoek beschreef zowel systemische toediening van de remmer als directe injectie in kniegewrichten. Bij oudere muizen leidde systemische toediening tot een uniforme toename van de kraakbeendikte over het gehele gewrichtsoppervlak. In letselmodellen bleken lokale injecties, op basis van histologische beoordelingen, gewrichtsoppervlakken te hebben die meer leken op die van onbeschadigde dieren. De wetenschappers karakteriseerden het geregenereerde kraakbeen als kraakbeen met kenmerken van hyaline kraakbeen in plaats van vezelkraakbeen, dat mechanisch inferieur is en minder geschikt voor het dragen van gewrichtsbelasting.
Veiligheidsgegevens uit gerelateerde klinische onderzoeken
De auteurs van de studie merkten op dat kraakbeen dat met de remmer was behandeld, verhoogde signalen vertoonde voor moleculen zoals lubricine en belangrijke structurele eiwitten , die essentieel zijn voor een normale gewrichtsfunctie. Deze markers worden in onderzoek vaak geëvalueerd als indicatoren voor de gezondheid van het kraakbeen, omdat ze bijdragen aan het vermogen van het weefsel om mechanische belasting te weerstaan en gladde gewrichtsoppervlakken te behouden.
Het wetenschappelijke artikel vermeldt meerdere bijdragers van Stanford Medicine en samenwerkende instituten. Het onderzoek sluit aan bij een trend in de musculoskeletale wetenschap die verder wil gaan dan symptoombestrijding en zich wil richten op het begrijpen en beïnvloeden van de biologische processen die ten grondslag liggen aan degeneratieve gewrichtsaandoeningen. Het draagt ook bij aan bredere inspanningen in het ouderdomsonderzoek, gericht op het identificeren van moleculaire doelwitten die de functie zouden kunnen herstellen in weefsels waarvan men dacht dat ze onomkeerbaar door ouderdom waren aangetast.
De publicatie van de studie heeft de aandacht getrokken van orthopedische en biomedische onderzoeksgemeenschappen, omdat deze een gedetailleerd moleculair doelwit en een gedefinieerd mechanisme voor kraakbeenherstel biedt dat niet afhankelijk is van stamceltransplantatie of steigerstructuren. Zoals bij veel preklinische doorbraken waarschuwen onderzoekers buiten het kernteam dat verder onderzoek, waaronder gecontroleerde klinische studies bij mensen, nodig zal zijn om te bepalen of de bevindingen zich vertalen in effectieve therapieën. Klinische ontwikkelingstrajecten vereisen een wettelijke beoordeling en een bewijs van zowel veiligheid als werkzaamheid bij patiënten met artrose, de aandoening waarop het onderzoek zich richt.
Het bericht Nieuwe bevindingen onthullen mechanisme voor de regeneratie van gewrichtskraakbeen verscheen eerst op Dublin Pioneer .